抗磷脂抗體于1906年首次被發(fā)現(xiàn)；1983年，Hughes首次提出了抗磷脂抗體綜合征（APS）這一病名。APS是由抗磷脂抗體與自身磷脂抗原相互作用引起的，主要表現(xiàn)為靜脈或動脈血栓形成、至少發(fā)生3次妊娠丟失，以及血小板減少和早發(fā)型重度子癇前期的一組臨床癥候群。目前認為，APS是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機制復雜，涉及多個學科，至今尚未完全明確。臨床上根據(jù)有無合并其他自身免疫性疾病，將APS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。繼發(fā)性APS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者，約37％的SLE患者抗磷脂抗體陽性，妊娠SLE患者在妊娠期間多會出現(xiàn)不同程度的妊娠障礙；APS還可繼發(fā)于類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、強直性脊柱炎等其他自身免疫性疾病。另外，還有一種較少見的APS，稱為暴發(fā)性APS，在APS中占比不足１％，常常在短期內(nèi)出現(xiàn)多器官功能衰竭，病死率超過50%。

流行病學調(diào)查顯示，在APS患者群體中，女性所占比例約為70%，尤其以年輕育齡期女性較多見，5%～20％的育齡期婦女進行實驗室檢查時會被檢出抗磷脂抗體。APS是妊娠期常見且多發(fā)的一種疾病，妊娠合并APS者妊娠丟失率可達23.8％～52.3％，不僅嚴重影響妊娠患者及其胎兒的健康，還給其家庭帶來沉重的心理和經(jīng)濟負擔?，F(xiàn)就妊娠合并原發(fā)性APS的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機制、診斷標準及治療等現(xiàn)狀和研究進展綜述如下。

妊娠合并APS臨床主要表現(xiàn)為血栓和不良妊娠結(jié)局。Ruiz-Irastorza等報道，APS患者發(fā)生血栓形成的概率為40％～60％。王兆鉞研究顯示，妊娠合并APS血栓形 成的發(fā)生率高于單純APS。Meroni等調(diào)查顯示，妊娠合并APS患者同時出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局和血栓的概率為2.5％～5.0％。林其德等報道，具有血栓栓塞病史的APS患者妊娠時，更容易引發(fā)不良結(jié)局。妊娠合并APS所致不良妊娠結(jié)局，包括復發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、妊娠中毒癥、胎盤早期剝離等，其中以復發(fā)性流產(chǎn)最為常見，且多為妊娠早期（妊娠12周前）流產(chǎn)，約占總復發(fā)性流產(chǎn)的80%。妊娠合并APS如未及時治療，極有可能再次發(fā)生妊娠丟失，對患者造成巨大的心身痛苦。

曾作為APS診斷依據(jù)的Sapporo標準，是Asherson于1998年首次提出的；2006年，Sapporo標準被修正。此次修正是實驗室檢驗技術(shù)進步的成果，使得診斷依據(jù)更為明確。修正后的Sapporo標準中保留了原有的臨床癥狀，修正并添加了兩個關(guān)鍵的診斷依據(jù)：(1)根據(jù)當時的醫(yī)學水平，學者們認為，實驗室抗滴度檢查中兩次狼瘡抗凝物陽性的間隔時間為6周已不能滿足診斷要求，故將其修正為12周；(2)2006年之前，Sapporo標準中APS的實驗室檢查主要集中在對狼瘡抗凝物及抗心磷脂抗體的檢測上，修正標準中抗β2-GPI抗體這一重要的實驗室檢查指標被納入。近年來，隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷進步，APS診斷標準也在逐漸豐富和完善。 

目前，業(yè)內(nèi)較為公認的APS診斷標準包括以下２個方面：(1)臨床癥狀。①血管栓塞，任何器官或組織的動、靜脈和小血管發(fā)生血栓不少于１次；②發(fā)生產(chǎn)科不良結(jié)局不少于１次，發(fā)生于妊娠10周或以上且無法解釋的形態(tài)學正常胎兒死亡不少于１次；③發(fā)生于妊娠34周之前，因早發(fā)型重度子癇前期或胎盤功能不全所致、形態(tài)學正常的新生兒早產(chǎn)不少于3次；④發(fā)生于妊娠10周之前且無法解釋的自發(fā)性流產(chǎn)，須排除母體生殖器異?；蚣に厮疆惓?、雙親染色體異常。(2)實驗室檢查。①出現(xiàn)免疫球蛋白G/免疫球蛋白 Ｍ（IgG/IgM）型抗β2-GPI抗體至少２次，間隔至少12周；② 出現(xiàn)狼瘡抗凝物陽性至少2次，間隔至少12周；③出現(xiàn)中/高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗體至少2次，間隔至少12周。同時滿足上述臨床癥狀及實驗室檢查指標中的各１項，即可診斷為APS。

目前，依照APS的分類標準，相關(guān)的抗磷脂抗體共有３種類型：β2-GPI抗體或抗β2-GPI復合物抗體、狼瘡抗凝物和IgG/IgM型抗心磷脂抗體。依據(jù)這３種不同的抗體，APS又可分為兩類，即Ⅰ類和Ⅱ類，至少有上述2種抗體陽性，為Ⅰ類APS；任意單一抗體陽性，為Ⅱ類APS，其中，狼瘡抗凝物陽性為ⅡＡ類，抗心磷脂抗體陽性為ⅡＢ類，β2-GPI抗體陽性為ⅡＣ類。如果上述3種抗體同時呈陽性，則對APS診斷具有重要價值。較少Ⅱ類APS患者會進展為典型的APS。

狼瘡抗凝物為目前預測APS最有價值的實驗室檢查指標之一。其由抗凝血酶原抗體和β2-GPI抗體介導產(chǎn)生，在預測血栓形成和流產(chǎn)發(fā)生的準確性方面，β2-GPI抗體依賴的狼瘡抗凝物更具有優(yōu)勢，而單一抗心磷脂抗體陽性則診斷價值較小。高滴度抗磷脂抗體在診斷妊娠合并APS患者血栓形成方面具有較高的敏感度；低滴度抗磷脂抗體在患者體內(nèi)一部分能夠自然產(chǎn)生，另一部分則引起妊娠并發(fā)癥。有研究顯示，在伴有血栓的妊娠合并APS患者中，IgG型抗β2-GPI結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體的檢出率最高，而抗β2-GPI結(jié)構(gòu)域Ⅳ或Ⅴ抗體的檢出率較低。

APS患者妊娠期間需在產(chǎn)科、風濕免疫科醫(yī)師的共同管理下，嚴密隨診母體病情變化及胎兒的發(fā)育狀況，加強監(jiān)護。目前，有關(guān)妊娠合并APS及APS患者產(chǎn)后治療的報道較少，其治療方案主要是抗血栓和抗凝治療，治療目標是預防妊娠丟失、子癇前期、早產(chǎn)等病理性妊娠，同時避免或減少妊娠期血栓形成發(fā)生。妊娠合并APS在妊娠早期，須著重預防流產(chǎn)的發(fā)生；在妊娠中、晚期，應嚴密監(jiān)測胎兒的生長發(fā)育情況及宮內(nèi)狀態(tài)，高度警惕先兆子癇及血栓形成，如有異常，及時給予臨床干預。

妊娠合并APS的抗凝治療通常使用阿司匹林、肝素、華法林等藥物。對于出現(xiàn)血栓、血小板計數(shù)＜100×10９/L者，行抗凝治療須慎重；對于血小板計數(shù)＜50×10９/L者，應禁用抗凝治療，可以采用激素聯(lián)合大劑量丙種球蛋白靜脈注射治療，待血小板上升后，再給予抗凝治療。

1.1 阿司匹林

李雅娟等研究顯示，小劑量阿司匹林能夠顯著改善抗心磷脂抗體陽性復發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。阿司匹林能夠通過胎盤，妊娠12周前應用有引起胎兒先天性心臟病的風險，而分娩前應用則有導致新生兒出血的風險。因此，對于抗磷脂抗體陽性，既往有胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)病史的妊娠患者，可于妊娠12周以后持續(xù)應用小劑量阿司匹林，每天40～80mg，妊娠35周以前停藥；用藥期間監(jiān)測凝血功能。

1. 2  肝素

單獨應用阿司匹林治療效果不佳者，可適當應用肝素，每天1000~1500U持續(xù)靜脈滴注或每12h皮下注射。低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林，是治療APS的首選方法。與普通肝素相比，低分子肝素抗血小板、誘發(fā)出血的作用顯著減弱，而生物利用度則提高98%，量效關(guān)系明確，容易預測抗凝效果。妊娠36周前可應用低分子肝素，妊娠36周后需更換為普通肝素。普通肝素停藥后6～8h可進行區(qū)域阻滯麻醉。

對于大多數(shù)妊娠合并APS患者，一般不使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥物治療，但對于少數(shù)伴血小板顯著減少、溶血性貧血的患者，須使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥物，有時甚至需要靜脈激素沖擊治療及血漿置換，以有效降低抗磷脂抗體滴度，從而控制癥狀并改善預后。

妊娠合并APS且血小板減少的患者，可在糖皮質(zhì)激素治療效果不佳時應用丙種球蛋白治療，劑量為400mg/(kg·d)；肝素聯(lián)合阿司匹林治療仍無效的妊娠合并APS患者，也可聯(lián)合應用丙種球蛋白。

孫美蓉研究顯示，妊娠合并APS應用抗凝治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白治療后，妊娠丟失率顯著下降；韋懿蕓等的Meta分析結(jié)果顯示，復發(fā)性流產(chǎn)APS患者應用肝素聯(lián)合阿司匹林的治療效果，優(yōu)于單純使用阿司匹林；張娛等研究顯示，對于抗磷脂抗體陽性不伴有復發(fā)性流產(chǎn)史、擬行體外受精－胚胎移植（IVF-ET）輔助妊娠的患者，輔助妊娠前給予小劑量阿司匹林聯(lián)合潑尼松治療，有助于提高受精率，改善胚胎質(zhì)量，提高臨床妊娠率。李欣藝等研究顯示，采用不同方案治療APS，不良妊娠結(jié)局多發(fā)生在阿司匹林＋羥氯喹＋低分子肝素＋小劑量糖皮質(zhì)激素組，考慮可能與使用該治療方案的患者病情相對嚴重，且小劑量激素對母胎有不良作用有關(guān)。

董盼攀等研究顯示，補腎活血方聯(lián)合低分子肝素治療非典型產(chǎn)科APS復發(fā)性流產(chǎn)，抗體轉(zhuǎn)陰率為90.0％，顯著高于單純使用低分子肝素治療；吳菲等的實驗研究顯示，清固方能夠有效降低APS受孕小鼠體內(nèi)抗心磷脂抗體水平及胚胎吸收率，并抑制抗磷脂抗體的產(chǎn)生及其對胚胎的損害；吳瑩等總結(jié)林昌松教授治療APS的臨床經(jīng)驗，認為APS屬于中醫(yī)學“脈痹”范疇，治以活血化瘀，選用桂枝茯苓丸治療APS，取得了良好療效。

APS并非罕見的自身免疫性疾病，妊娠合并APS患者發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、生化妊娠、胎兒宮內(nèi)生長受限、子癇前期等妊娠并發(fā)癥的風險會增加，嚴重威脅母兒健康和生命安全。妊娠合并APS的主要臨床表現(xiàn)是血栓和不良妊娠結(jié)局，目前，妊娠合并APS導致血栓和不良妊娠的發(fā)生機制尚未完全明確。當前業(yè)內(nèi)較為公認的APS診斷標準包括臨床癥狀和相關(guān)實驗室檢查指標。對于妊娠合并APS相關(guān)抗體的研究，仍主要集中在β2-GPI抗體或抗β2-GPI復合物抗體、狼瘡抗凝物和IgG/IgM型抗心磷脂抗體上。上述3種抗體同時呈陽性，對APS診斷具有重要價值。有關(guān)妊娠合并APS的治療，近年文獻報道較少。其治療目標是預防妊娠丟失、子癇前期、早產(chǎn)等病理性妊娠，同時避免或減少妊娠期血栓形成發(fā)生，治療方案主要是抗血栓和抗凝治療。總之，關(guān)于妊娠合并APS的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診斷標準及治療方法等，仍須進一步研究和探討，臨床醫(yī)師應提高對本病的認識，及早診斷，根據(jù)病情采用有針對性的治療方案，從而有效控制疾病進展和并發(fā)癥發(fā)生，改善母嬰結(jié)局。