Case:在感染性疾病治療過(guò)程中，有時(shí)會(huì)遇到這樣的情況：由于細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間，醫(yī)生一般在接診患者后首先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，且臨床觀察顯示治療有效，可后來(lái)的藥敏試驗(yàn)結(jié)果卻顯示，病原菌對(duì)之前的經(jīng)驗(yàn)性用藥是耐藥的；又有時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療并未顯示明顯療效，可藥敏試驗(yàn)結(jié)果卻顯示致病菌對(duì)該藥敏感。為什么會(huì)出現(xiàn)這樣自相矛盾的現(xiàn)象？

出現(xiàn)上述臨床實(shí)踐與藥敏結(jié)果相悖的情況，需要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行分析：

首先，抗菌藥物敏感試驗(yàn)定義是運(yùn)用抗菌藥物體外試驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)該藥物在體內(nèi)的治療效果，可能出現(xiàn)體外試驗(yàn)與臨床治療不符的現(xiàn)象，特別是對(duì)于藥物吸收效果差患者和生物利用度不好的藥物，以及與細(xì)菌是否產(chǎn)生生物膜、藥物體內(nèi)生理分布有直接關(guān)系。也需要考慮一下幾點(diǎn)。

1.CLSI藥敏標(biāo)準(zhǔn)制定中的局限性

現(xiàn)階段我國(guó)普遍采用的是美國(guó)臨床標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室（CLSI）和歐洲實(shí)驗(yàn)室（ECAST）的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷藥物的敏感性，該標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)的臨床患者是針對(duì)歐美人群，對(duì)于亞洲人群是否一致還存在爭(zhēng)議，也尚待進(jìn)一步研究。

2.對(duì)致病菌的判斷

與外界相通的皮膚及粘膜，通常這些有菌部位標(biāo)本如痰、咽拭子、前列腺液、糞便、尿液、陰拭子等，在采集時(shí)極易受到污染菌的污染，因此在標(biāo)本培養(yǎng)出細(xì)菌時(shí)需要綜合判斷該菌是致病菌還是污染菌。

由于住院患者的免疫力通常有所下降，條件致病菌和非致病菌引起的感染相應(yīng)增多。如果對(duì)致病菌的判斷出現(xiàn)失誤，就可能出現(xiàn)藥敏試驗(yàn)與臨床實(shí)踐不一致的現(xiàn)象。

舉例來(lái)說(shuō)，假設(shè)我們判斷A菌為致病菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果也是敏感的。但是實(shí)際上，真正的致病菌是B菌，且對(duì)正在使用的抗菌藥物耐藥。這樣，我們選擇了一種經(jīng)藥敏試驗(yàn)檢驗(yàn)有效的藥物，但最終的結(jié)果卻只能是——臨床證實(shí)無(wú)效！

3.藥物在體內(nèi)的差異性分布

美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）的藥敏標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)不同藥物進(jìn)入體內(nèi)后，血液中最高濃度（Cmax）與該藥物體外最低抑菌濃度（MIC）間的關(guān)系所制定的：

?Cmax/MIC = 4～8 為敏感（S）；

?Cmax/MIC = I～2 為中介度（I）；

?Cmax/MIC < I 為耐藥（R）。

雖然不同的藥物在判斷敏感性時(shí)，Cmax/MIC 比值不完全與上述數(shù)字相同，但有一個(gè)因素是一致的，即都是以血藥濃度為基礎(chǔ)制定的標(biāo)準(zhǔn)（目前 CLSI 還未制定局部感染的藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)）。由于抗菌藥物進(jìn)入體內(nèi)后，在血液中的濃度可能與其他體液或組織中的濃度存在較大的差異。例如頭孢哌酮在用藥 1～3 h 后膽汁中的濃度是血液濃度的 100 倍，環(huán)丙沙星在尿液的濃度可達(dá)200mg 是血液濃度的50倍，左氧氟沙星在腎組織的濃度是血液的2～5倍。如果感染正好發(fā)生在上述高藥物濃度的部位，這時(shí)我們按 CLSI 制定的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷敏感性，就無(wú)法獲得體外藥敏和體內(nèi)療效一致的結(jié)果。

4.體外藥敏試驗(yàn)與體內(nèi)藥物代謝環(huán)境差異

抗菌藥物體內(nèi)的療效與以下的 PK/PD（藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)）參數(shù)有關(guān)。濃度依賴性的藥物如氨基糖苷類和喹諾酮類，與療效有關(guān)的參數(shù)是 AUC/MIC，即曲線下面積：

?當(dāng)藥敏報(bào)告為敏感（S），表示用常規(guī)劑量治療可獲得臨床療效；

?藥敏報(bào)告是中介度（I），表示加大劑量或藥物濃縮部位可有療效；

?藥敏報(bào)告耐藥（R），表示該藥無(wú)療效。

藥敏試驗(yàn)與臨床實(shí)踐相左，如何選擇？

在前面的論述中，我們已經(jīng)大致知道藥敏試驗(yàn)與臨床實(shí)踐不一致的可能原因。那么，在我們的臨床工作中，遇到這樣的情況應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)？是否需要對(duì)先前使用的藥物作出相應(yīng)的調(diào)整呢？

總體來(lái)說(shuō)，藥敏試驗(yàn)與臨床實(shí)踐之間可能存在以下四種關(guān)系：

1. 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示敏感，臨床實(shí)踐有效；

2. 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示耐藥，臨床實(shí)踐無(wú)效；

3. 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示耐藥，臨床實(shí)踐有效；

4. 藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示敏感，臨床實(shí)踐無(wú)效。

一方面，藥敏試驗(yàn)的結(jié)果可能會(huì)受到培養(yǎng)基、藥敏紙片、細(xì)菌純度、菌液濃度、菌液在培養(yǎng)基上的分布等因素的影響；另一方面，如前文所述，我們判斷藥物敏感與否的標(biāo)準(zhǔn)本身存在一定的局限性。

在使用藥敏試驗(yàn)報(bào)告指導(dǎo)臨床用藥時(shí)，應(yīng)該盡可能減少無(wú)關(guān)因素對(duì)藥敏試驗(yàn)的影響，在此前提下：

針對(duì)第1種情況，可以繼續(xù)維持先前治療，不需要作調(diào)整。

針對(duì)第2種情況，原則上需要對(duì)先前使用的藥物作出調(diào)整，使用藥敏試驗(yàn)顯示敏感的藥物。

針對(duì)第3種情況，需要分析原因：如果藥敏報(bào)告的結(jié)果本身存在問(wèn)題，是假陰性的，對(duì)當(dāng)前使用的藥物不需要作調(diào)整；如果藥敏試驗(yàn)報(bào)告結(jié)果是比較客觀的，那么如前文所述，我們所依托的藥物敏感與否的判斷標(biāo)準(zhǔn)自身存在一定的人為性，并不是絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，在臨床治療有效的情況下，并沒(méi)有調(diào)整藥物的需要，臨床實(shí)踐才是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。

針對(duì)第4種情況，我們需要慎重。在藥敏試驗(yàn)結(jié)果比較客觀的情況下，出現(xiàn)這種情況可能還與以下幾個(gè)因素有關(guān)：

（1）抗菌藥不能到達(dá)病灶，不能達(dá)到有效的藥物治療濃度；

（2）治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，體內(nèi)細(xì)菌已經(jīng)對(duì)抗菌藥產(chǎn)生耐藥，或體外培養(yǎng)出的細(xì)菌在體內(nèi)已經(jīng)有效控制為劣勢(shì)菌，而其他種類的優(yōu)勢(shì)菌成為了新的致病菌；

（3）體外試驗(yàn)不能夠完全代表體內(nèi)，由于個(gè)體差異客觀存在，藥物在不同患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)都不可能完全一致，治療失敗的原因可能是患者對(duì)藥物的敏感性不高；

（4）可能存在著其他感染因素。在排除可能的干擾因素之后，臨床治療又沒(méi)有效果，那么可以考慮更換治療藥物。

（醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)部 楊飛翔）